РОЛЬ TGF-β СИГНАЛЬНОГО ПУТИ В ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ
В нормально функционирующей клетке активация TGF-β сигнального пути приводит к остановке клеточного цикла, т.е препятствует трансформации клетки в опухолевую. Однако избыточная экспрессия TGF-β и активация TGF-β сигнального пути обнаруживается во многих опухолевых клетках. Например, активация данного пути может привести к трансформации эпителиальных клеток в мезенхимальные. Молекулы TGF-β синтезируются в повышенных количествах опухолью и стромальными клетками, а также стимулируют рост новообразования, способствуя ангиогенезу и супрессируя иммунную систему.
Таким образом, опухолевая прогрессия обусловлена переключением TGF-β пути с опухоль-супрессирующего на активирующий. (см. рисунок 1).
 |
| Рисунок 1 |
TGF-β сигнальный путь может активироваться путём связывания молекулы TGF со специфическим трансмембранным рецептором со свойственной ему серин/треонин -киназной активностью. Молекулы TGF-β секретируются клетками и накапливаются в матриксе в неактивной форме, активируются же по интегрин-зависимому пути. Активированные молекулы связываются с рецептором TβRII (рецептору TGF-β второго типа), который в свою очередь фосфорилирует связанный с ним рецептор TβRI (первого типа) в специфическом участке с остатками серина и треонина. В дальнейшем, первый тип рецептора фосфорилирует SMAD2 и SMAD3 на С-концевом участке с остатками серина. Фосфорилированные молекулы SMAD2 и SMAD3 могут объединяться в гетеродимерные и тримерные комплексы с SMAD4, затем перемещаться в ядро с целью регуляции экспрессии генов регуляторов TGF-β, включая индукцию экспрессии гена PAI1 (ингибитора активатора плазминогена). При этом SMAD3 и SMAD4 прикрепляются непосредственно к молекуле ДНК, SMAD2 же нет.
Сигналинг не через молекулы SMAD приводит к активации других путей, что, например, в конечном итоге, приводит к изменениям цитоскелета и способствует опухолевой прогрессии. (см. рисунок 2).
 |
| Рисунок 2 |
TGF-β играет важную роль в формировании микроокружения опухоли путём регуляции стромальных клеток.
TGF-β имеет также иммунносупрессивное действие на клетки приобретённого и врожденного иммунитета, включая дендритные клетки, макрофаги, натуральные киллеры, CD4+ и CD8+ T-клетки.
Таргетная терапия в отношении TGF-β и их рецепторов.
Фармакологическая таргетная терапия включает в себя использование антисмысловых олигонуклеотидов, нейтрализующих антител (см. рисунок 3), которые ингибируют образование комплексов "лиганд-рецептор".
 |
| Рисунок 3 |
Данные виды терапии показали плохой эффект на модели животных, т.е. нельзя говорить об их эффективности по отношению к человеку, а значит, необходимо проводить как можно больше исследований с целью достижения положительных эффектов такого вида терапии.
Используемая литература: Журнал "CellPress. Trends in cancer", Targeting TGF-β Signaling in Cancer Selcuk Colak and Peter ten Dijke, January 2017, Vol. 3, No. 1
URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.trecan.2016.11.008
Комментариев нет:
Отправить комментарий