КУРЕНИЕ КАК ФАКТОР, СПОСОБСТВУЮЩИЙ ПОВЫШЕНИЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК ЭПИТЕЛИЯ БРОНХОВ К МУТАЦИЯМ
 |
| Рисунок 1. |
Курение сигарет приводят к возникновению эпигеномных изменений, что способствует трансформации клеток эпителия бронхов человека под действием одного онкогена. К изменениям хроматина под действием курения приводит начальная репрессия белков группы polycomb(PcG) c последующим нарушением регуляции генов, что в дальнейшем, в течение 10 месяцев, ведёт к появлению аномально метилированных ДНК. За этот промежуток времени наблюдается следующее: эпителиальные клетки трансформируются в мезенхимальные, происходит их независимый рост, усиленный сигналинг через RAS/MAPK-опосредованный путь с подавлением экспрессии гиперметилированных генов, которые в норме тормозят эти пути и связаны с немелкоклеточным раком лёгкого, спровоцированным курением. Эти клетки, в отсутствие каких-либо драйверных мутаций гена (мутаций-"водителей"), претерпевают трансформацию при введении только одного мутированного гена KRAS. Как следствие, формируется аденосквамозная карцинома лёгкого у мышей (см. рисунок 1).
 |
| Рисунок 2. |
Белки репрессии транскрипции DNMT1, EZH2, и SIRT1 плотно связываются с поврежденными участками ДНК, возникшими вследствие двухцепочечного разрыва, в том числе в результате окислительного стресса.
Также под действием конденсата сигаретного дыма происходит метилирование больших участков ДНК, включая в норме неметилированных "островков" промотора CpG (см. рисунок 2).
В дальнейшем активируются KRAS/MAPK-пути, происходит снижение экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста.
Источник: Cancer Cell 32, 360–376, September 11, 2017: "ChronicCigaretteSmoke-InducedEpigenomicChanges
Precede Sensitization of Bronchial Epithelial Cells
to Single-Step Transformation by KRAS Mutations", by Michelle Vaz,Stephen Y. Hwang, Ioannis Kagiampakis, Jillian Phallen, Ashwini Patil, Heather M. O’Hagan, Lauren Murphy, Cynthia A. Zahnow, Edward Gabrielson,Victor E. Velculescu, Hariharan P. Easwaran and Stephen B. Baylin
